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生物界的三巨头-PI3K-AKT-mTOR!
人阅读 发布时间:2017-11-17 13:52
磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)信号通路可分为3类,其中研究最广泛的为I类PI3K, PI3K激活的结果是在质膜上产生第二信使PIP3, PIP3与细胞内含有PH结构域的信号蛋白AKT和PDK1(phosphoinositide dependent kinase-1)结合, 促使PDK1磷酸化AKT蛋白的Ser308导致AKT活化。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子,进而调节细胞的功能。而mTOR是哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白(Mammalian Target of Rapamycin,mTOR),是PI3K/Akt下游的一种重要的丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶。它可通过激活核糖体激酶,来调节肿瘤细胞的增殖、存活和侵袭转移。
PI3K-AKT-mTOR机制A
PI3K
PI3K:磷脂酰肌醇3-激酶(PI3Ks)蛋白家族参与细胞增殖、分化、凋亡和葡萄糖转运等多种细胞功能的调节。PI3K,是磷脂酰肌醇-3-激酶的缩写,它可以可分为3类,其结构与功能各异。其中研究最广泛的为I类PI3K, 此类PI3K为异源二聚体,由一个调节亚基(p85)和一个催化亚基(p110)组成。调节亚基含有SH2和SH3结构域,与含有相应结合位点的靶蛋白相互作用。目前,已知的6种调节亚基,大小从50至110kDa不等。催化亚基有4种,即p110α, β,δ,γ,而δ仅限于白细胞,其余则广泛分布于各种细胞中。PI3K磷酸化磷脂酰肌醇(PI,一种膜磷脂)肌醇环的第3位碳原子。PI在细胞膜组分中所占比例较小,比磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸含量少。但在脑细胞膜中,含量较为丰富,达磷脂总量的10%。
PI3K的活化很大程度上参与到靠近其质膜内侧的底物。多种生长因子和信号传导复合物,包括成纤维细胞生长因子(FGF)、血管内皮生长因子(VEGF)、人生长因子(HGF)、促血管生成素1(Ang1)和胰岛素都能启始PI3K的激活过程。这些因子激活受体酪氨酸激酶(RTK),从而引起自磷酸化。受体上磷酸化的残基为异源二聚化的PI3K p85亚基提供了一个停泊位点 (docking site)。然而在某些情况下,受体磷酸化则会介导募集一个接头蛋白(adaptor protein)。比如,当胰岛素激活其受体后,则必须募集一个胰岛素受体底物蛋白(IRS),来促进PI3K的结合。相似的,当整连蛋白integrin(非RTK)被激活后,粘着斑激酶(FAK) 则作为接头蛋白,将PI3K通过其p85停泊。但在以上各情形下,p85亚基的SH2和SH3结构域均在一个磷酸化位点与接头蛋白结合。PI3K募集到活化的受体后,起始多种PI中间体的磷酸化。与癌肿尤其相关的PI3K转化PIP2为PIP3。
B
AKT
AKT:亦称为蛋白激酶B(PKB),是PI3K下游主要的效应物。AKT可分为3种亚型(AKT1、AKT2、AKT3或PKBα, PKBβ,PKBγ),3种亚型的功能各异,但也有重叠。它们对于调控细胞的生长、增殖、迁移、存活以及糖代谢起到十分重要的作用。活化的AKT通过磷酸化多种酶、激酶和转录因子等下游因子,进而调节细胞的功能。譬如,AKT刺激葡萄糖的代谢:AKT激活AS160(AKT底物,160kDa),进而促进GLUT4转座和肌细胞对葡萄糖的吸收。AKT也磷酸化GSK3β而抑制其活性,从而促进葡萄糖的代谢和调节细胞的周期。 AKT磷酸化TSC1/2(tuberous sclerosis complex),可阻止其对小G蛋白Rheb(Ras homology enriched in brain)的负调控,进而使得Rheb富集以及对雷帕霉素(rapamycin)敏感的mTOR复合体(mTORC1)的活化。这些作用可激活蛋白的翻译,增强细胞的生长。
AKT通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用。ATK激活IkB激酶(IKKα),导致NF-κB的抑制剂 IκB的降解, 从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位, 激活其靶基因而促进细胞的存活。AKT磷酸化Bcl-2家族成员BAD,使其与14-3-3结合而阻止其与Bcl-XL结合起始凋亡。此外,AKT能抑制蛋白水解酶caspase-9的活性而阻止凋亡级联反应的激活。肿瘤抑制因子p53为转录因子,调控凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞。AKT能通过磷酸化p53结合蛋白MDM2影响p53的活性, 磷酸化的MDM2转位到细胞核与p53结合,通过增加p53蛋白的降解而影响细胞存活。Forkhead转录因子FoxO1( 或FKHR)调节涉及多种细胞功能基因的表达,包括凋亡、DNA修复和细胞周期的停滞和葡萄糖代谢等,AKT磷酸化。(FoxO1: 抑制其核转位而阻止其转录激活作用)
C
mTOR
mTOR: 是一类丝/苏氨酸激酶。mTOR在进化中高度保守.因其C端与磷脂酰肌醇激酶(PI3K)催化域有同源性,属于PI3K 相关蛋白激酶家族,但mTOR本身不具有酯激酶活性,而具有Ser/Thr蛋白激酶活性,能磷酸化蛋白底物的 Ser/Thr残基。细胞内存在mTORC1和mTORC2两种不同的复合体。这两种复合物的功能也有差异:mTORC1 受氨基酸、氧、能量水平及生长因子的影响,主要促进蛋白质合成、脂肪生成、能量代谢、抑制自噬作用和溶酶体形成;而mTORC2则在肌动蛋白细胞骨架、细胞存活及代谢等方面发挥重要作用。
mTOR整合细胞外多种信号刺激,参与体内多条信号通路,影响转录及蛋白质合成。在对mTOR的研究中发现,其与细胞凋亡、自噬、生长等均有重要联系。比如:mTOR信号通路可影响基因转录及蛋白质合成,在细胞生长增殖过程中起重要作用;mTOR稳定性来影响T细胞中细胞因子的表达,参与免疫抑制;mTOR信号通路可影响细胞增殖及蛋白合成,使其成为抗肿瘤治疗的新靶点;此外,mTOR信号通路在运动代谢等疾病方面也有重要调节作用。
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