导读

2018年9月24日，中国科学院生物化学与细胞生物学研究所陈玲玲教授研究组在国际知名期刊Nature Cell Biology在线发表了题为“Genome-wide screening of NEAT1 regulators reveals cross-regulation between paraspeckles and mitochondria”的成果。该研究首次揭示了细胞核亚结构小体paraspeckles与细胞器线粒体之间存在交流和相互作用，参与细胞凋亡调控等重要生理活动。该工作由陈玲玲研究员指导，生化与细胞所王洋博士、胡世斌博士（现为斯坦福大学博士后）和计算生物学研究所王梦然博士等共同完成。文中用到多支ABclonal品牌抗体。


引用抗体数据展示

令人兴奋的是，Nature Cell Biology杂志同时还刊登了西澳大利亚大学Archa Fox撰写的评论文章“A mitochondria–paraspeckle crosstalk”，对该项研究进行了高度的肯定与评价。由于异常的亚结构小体paraspeckles跟肿瘤以及神经退行性疾病的发病有关，因此该工作对今后深入研究paraspeckles与这些疾病发生之间的分子机制具有参考意义。



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研究背景

Paraspeckles是一种位于哺乳动物细胞染色体间区、由非编码RNA-NEAT1与多种RNA结合蛋白构成的新型亚细胞核结构体,其可促使3'端非编码区域存在A-to-I编辑的RNA滞留于核中,从而无法翻译成蛋白质以发挥生物学功能，其中NEAT1会促进paraspeckles的亚细胞核结构体的形成。已有研究表明，NEAT1的表达量和加工以及paraspeckles形成在面对病毒入侵、蛋白酶体受到抑制或神经退行性疾病发生过程中均会受到影响，然而NEAT1和paraspeckles如何被调控、如何响应细胞内的信号尚不十分清楚。

为研究非编码RNA-NEAT1的被调控机制，研究人员首先利用基因编辑技术在NEAT1转录起始位点处插入了报告基因EGFP，从而构建了一个NEAT1G-HeLa细胞系，便于在活细胞内观察NEAT1启动子转录活性。接着通过对NEAT1G-HeLa细胞系进行全基因组范围的RNAi筛选及分析，发现了一些细胞核内编码的与线粒体功能相关的基因被显著富集。实验发现，敲除这些线粒体功能相关基因， paraspeckles由正常情况下的球状向长条状变化，从而具有更强的mRNA核滞留能力，这其中包括细胞核内编码的具有调控线粒体功能的mRNAs（mito-mRNAs），进而影响这些mRNAs的表达以此反馈线粒体损伤。


Loss of mitochondrial proteins leads to generation of elongated paraspeckles

研究人员进一步研究发现，当NEAT1和paraspeckles形态或数量出现异常时，会影响线粒体形态、耗氧速率、ATP合成能力，使得线粒体功能紊乱，最终影响到细胞的增殖速率。在亚砷.酸盐（SA）引起的线粒体途径的细胞凋亡过程中形成了大量的 paraspeckles，并通过Cytochrome C（细胞色素C）的mRNAs核滞留而限制其表达，进而缓解了由Cytochrome C释放引起的细胞凋亡。这些结果表明NEAT1在响应来源于线粒体损伤的信号时通过增强paraspeckles对mito-mRNAs的核滞留以反馈调节线粒体相应的生理过程。


Enhanced nuclear retention of mito-RNAs in paraspeckles in response to mitochondrial detects


Proposed model of cross-regulation between paraspeckles and mitochondria

文章小结
在这项最新的NEAT1相关研究工作中，陈玲玲研究组首次揭示亚细胞结构paraspeckles和线粒体之间存在交流和相互作用，表明在应激条件下细胞通过paraspeckles调控线粒体稳态的重要生理功能，也为深入理解NEAT1的调控和功能、以及细胞内亚结构之间的互作研究提供了新思路。